Bij het huidige diagnostische concept van ADHD is er geen sprake van een eenduidige oorzaak. De etiologie (betekent: oorzakenleer) is complex en lijkt verder bovendien wisselend binnen de gevallen. Het syndroom wordt ongetwijfeld veroorzaakt door een veelvoud van pathologische (ziekte veroorzakende) factoren.

Genetische factoren

Een belangrijke oorzaak is  gelegen in de genetische factoren, mogelijk via een afwijkend metabolisme (stofwisseling) van catecholamine en waarschijnlijk serotonine. Reeds in 1975 bleek uit een onderzoek onder adoptiekinderen dat  erfelijkheid en niet de omgevingsfactoren bepalend bleken bij het voorkomen van ADHD. De eerstegraads verwanten van de ADHD-patiënten hebben vier tot vijf maal vaker eveneens ADHD, dan de eerstegraads verwanten  in een controlegroep.  Een studie bij halfbroers of -zusters toonde aan, dat er bij broers en zussen van ADHD-patiënten vijf maal zo vaak ADHD aanwezig is dan bij halfbroers of -zusters. Bij 25% van de eerstegraads verwanten komt ook ADHD voor. Tweelingstudies geven eveneens een aanwijzing dat er erfelijkheid in het spel is. 

Van de patiënten met het dominant erfelijke syndroom van Gilles de la Tourette (met een variabele penetratie van het gen) heeft 50% eveneens ADHD. 

De patiënten lijdende aan ADHD hebben vaker vaders met alcoholisme en/of antisociale persoonlijkheidsstoornissen en moeders met het syndroom van Briquet. Er lijkt ook een familiare verbinding te zijn met angststoornissen en met depressieve stoornissen. 

Ondanks een sterk bewijs, dat er genetische factoren een rol spelen bij ADHD, zijn er desondanks sporadische gevallen, waarin er geen familieanamnese voor de aandoening te vinden is.

Neurobiologische factoren 

Uit onderzoek blijkt dat er bij ADHD aanwijzingen zijn voor stoornissen in de aminestofwisseling (o.a. mogelijk lage omzetting van dopamine en norepinephrine) en afwijkingen in de schildklier (in 2-3%).

Bij neuro-imaging-onderzoek zijn er bij herhaling kleinere afmetingen van hersendelen (de frontale cortex en van de basale ganglia) gevonden. Zo werd bij MRI-onderzoek ontdekt, dat de afmetingen in dit opzicht 5% zouden verschillen van de controlegroep. Ook werd een geringer volume gevonden van de kleine hersenen. Bij SPECT-onderzoek vond men en hypoperfusie (te geringe doorstroming) van enkele delen van de hersenen (de frontale cortex en van de basale ganglia). Bij  PET-onderzoek van respectievelijk volwassenen en vrouwelijke adolescenten, met een voorgeschiedenis met hyperactiviteit als kind, werd een verlaagde glucosestofwisseling in enkele hersendelen (de prefrontale en premotore cortex) gevonden. 

Een mooi voorbeeld van onderzoek naar de functieverschillen tussen ADHD-ers en een controlegroep is dat van George Bush (directeur van het Cingulate Cortex Research Laboratory) en een aantal medewerkers.  Zij zijn verbonden aan de Harvard Medical School  &  Massachusetts General Hospital en onderzochten twee kleine groepen te weten een bestaande uit ADHD-ers (volwassenen, tijdelijk zonder medicatie) en een controlegroep. Alle proefpersonen moesten een test (Counting Stroop) doen, waarbij de proefpersonen moesten reageren op bepaalde woorden per groepje aangeboden, door aan te geven hoe vaak ze in dit groepje voorkwamen.  Na het aanbieden van woorden als hond kat vogel of muis, kwam er een aanbod van geschreven getallen één, twee, drie en vier. Tijdens de activiteiten van de proefpersonen werd een functionele MRI gemaakt, waarbij de proefpersonen met ADHD vrijwel geen activiteit te zien gaven in de gyrus cinguli, hetgeen bij de proefpersonen wel het geval was. Prachtige plaatsjes hiervan zijn te vinden op de website van het Cingulate Cortex Research Laboratory. de volgende verbinding brengt u naar het bewuste artikel met de plaatsjes.  Zoek zes bladzijden verder in het artikel. 

Concluderend geven de neuro-imaging-onderzoeken geen bewijs voor daadwerkelijke hersenbeschadiging. De beschreven hersengebieden zijn kleiner en/of werken anders dan normaal. Mogelijk gaat het om abnormaliteiten in de ontwikkeling van de hersenen, waarvan de oorzaak niet bekend is, maar waarschijnlijk samenhangt met erfelijke factoren.

Hersenbeschadigingen ten gevolge van zwangerschap en geboorte

Het idee dat men ooit had omtrent hersenbeschadigingen ontstaan ten gevolge van de zwangerschap de de geboorte, welke zouden leiden tot MBD (minimal brain damage) is niet houdbaar gebleken. Slechts bij 2% van de gevallen kan er een verklaring gevonden worden vanuit perinatale kortdurende hypoxie als oorzaak, waarbij men bedoelt zuurstofgebrek rond de bevalling. Een geringe rol zouden andere factoren rond de zwangerschap en de geboorte spelen. Genoemd werden: bloedverlies, een slecht functionerende placenta, roken en alcoholgebruik door de moeder tijdens de zwangerschap en epileptische insulten bij de moeder. Mogelijk van een gering belang zijn verder intra-uteriene rubella of andere infecties, postnatale encefalitis of meningitis, hoofdtraumata, voedingsdeficiëntie en toxinen.

Geen rol van betekenis spelen de volgende factoren

Nooit bewezen is de eventuele rol die salicylaten of kleurstoffen en smaakstoffen spelen. Ook het verband met het gebruik van geraffineerde suiker is nooit aangetoond. Gecontroleerde studies over een toevoegen van vitamines leverden evenmin resultaat. Mogelijk is een tekort aan ijzer voor enkele patiëntjes van enig belang.

Psychologische en omgevingsfactoren 

Ten aanzien van psychosociale omgevingsfactoren werd uit een aantal studies duidelijk dat kinderen, die vroege verliezen of scheidingen (separaties) meemaakten, ADHD-symptomen verklaard konden worden.  Ook deprivatie van het kind door zijn ouders zou als een mogelijke oorzaak zijn aangegeven. Wetenschappelijke validering ontbreekt op deze punten.